Laktulosa, Si Manis Berkhasiat Ganda

Apoteker Maya – Penting untuk memahami terlebih dahulu khasiat apa yang akan ditimbulkan jika obat diminum sesuai aturan. Membaca informasi obat di internet memang membuatmu bijak dalam menggunakan obat, namun lebih baik pastikan informasi tersebut sesuai dengan kondisi yang kamu alami, yaitu dengan cara menanyakan pada dokter yang merawatmu atau apoteker yang menyerahkan obat kepadamu.

Mengapa demikian? Umumnya, obat memiliki beberapa khasiat atau manfaat, tergantung dari dosis atau rute obat yang digunakan, contohnya Laktulosa. Obat ini merupakan obat golongan bebas dengan logo lingkaran hijau, artinya obat ini dapat dibeli tanpa resep dokter. Laktulosa memiliki beberapa khasiat tergantung dari kondisi apa obat tersebut dibutuhkan.

Struktur Kimia Laktulosa

Berdasarkan Farmakope Indonesia, Laktulosa dengan rumus molekul C12H22O11 ini memiliki pemerian yaitu cairan kental seperti sirup; tidak berwarna sampai cokelat muda. Laktulosa memiliki BM 342,30 dan kelarutan bercampur dengan air.

Laktulosa adalah disakarida dari galaktosa dan fruktosa. Laktulosa berbeda dengan laktosa. Pada laktosa, monosakarida yang terikat adalah glukosa dan galaktosa. Reaksi isomerisasi mengubah glukosa menjadi fruktosa, sehingga terbentuk laktulosa.

Struktur laktulosa berbeda dengan disakarida alami seperti laktosa karena melibatkan ikatan glikosidik jenis dan konfigurasi beta yang tidak dihidrolisis oleh enzim di usus halus.

Galaktosa adalah monosakarida yang termasuk golongan heksosa karena memiliki 6 atom karbon, dengan rumus molekul C6H12O6. Galaktosa memiliki gugus aldehida (-CHO) pada C-1. Gugus karbonil tersebut memungkinkan galaktosa dapat membentuk ikatan glikosidik dengan gugus hidroksil monosakarida lainnya.

Fruktosa merupakan monosakarida yang memiliki 6 atom karbon dengan rumus molekul C6H12O6. Bedanya, pada C-2 fruktosa terdapat gugus keton (C=O), yang membuat fruktosa menjadi monosakarida ketosa yang bersifat lebih manis daripada monosakarida lain.

Pada struktur laktulosa, ikatan glikosidik terbentuk antara gugus karbonil C=O galaktosa dengan gugus hidroksil OH fruktosa. Ikatan β-1,4 tersebut mencegah laktulosa dihidrolisis enzim di usus halus yang hanya mengenali ikatan α. Sehingga, laktulosa akan lewat usus halus tanpa ada proses pencernaan.

Laktulosa sebagai Laksatif

Konstipasi (sembelit) adalah kondisi disaat frekuensi buang air besar kurang dari 3 kali perminggu disertai dengan kesulitan atau rasa sakit saat buang air besar.

Secara singkat, konstipasi terjadi karena motilitas usus yang lambat, aktivitas kontraksi otot polos berkurang, sehingga pergerakan tinja melambat. Selain itu, waktu transit tinja di usus besar menjadi lebih lama daripada kondisi normal.

Konstipasi bisa disebabkan akibat pola makan rendah serat, dehidrasi, masalah anatomi, akibat perilaku menahan BAB secara sengaja (fecal withholding behaviors), efek samping obat tertentu (contoh: antasida, suplemen zat besi, antidepresan, golongan opioid dan NSAID), adanya gangguan saraf (contoh: stroke, Parkinson disease dan multiple sclerosis), serta gangguan endokrin dan metabolisme (contoh: DM, hipokalemia dan hipotiroid).

Tatalaksana pengobatan konstipasi secara farmakologi bisa menggunakan beberapa jenis obat, diantaranya golongan laksatif osmotik (contoh: Lactulosa, sorbitol, dan PEG), laksatif stimulan (Contoh: Bisakodil dan ekstrak daun Sena), bulk forming agent (contoh: psyllium, methylcellulose, calcium polycarbophil), Lubiprostone, atau Prucalopride.

Mekanisme Kerja Obat

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, Laktulosa adalah salah satu obat golongan laksatif osmotik yang digunakan untuk mengobati konstipasi.

Laksatif osmotik adalah golongan obat yang bekerja dengan cara menarik cairan ke usus besar untuk merenggangkan tinja dan melembutkannya. Obat-obat golongan laksatif osmotik tersebut akan larut di usus besar dan menarik air ke dalam tinja melalui peristiwa osmosis. Obat golongan ini aman untuk digunakan dalam jangka pendek.

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, adanya ikatan beta pada struktur kimia laktulosa menyebabkan laktulosa tidak diserap oleh usus halus. Di usus besar, lactulose difermentasi oleh bakteri menjadi asam seperti laktat dan asetat. Hal tersebut menurunkan pH usus besar dan menghambat pertumbuhan bakteri pembuat amonia. Asam laktat yang dihasilkan bersifat osmotik, sehingga akan menarik air ke usus besar. Peningkatan volume cairan di usus besar melembutkan tinja dan mempermudah proses buang air besar.

Volume feses yang lebih besar akan mempromosikan peristaltik usus, sehingga akan mempercepat lewatnya feses melalui usus.

Dosis

Dosis laktulosa yang digunakan untuk mengobati konstipasi pada pasien dewasa adalah 15-60 mL sekali sehari, dengan awal aksi dalam waktu 24-48 jam.

Pemantauan pola BAB, elektrolit, status cairan dan gejala perlu dilakukan karena berpotensi memengaruhi parameter tersebut terutama pada populasi rentan.

Sedangkan dosis untuk anak-anak, menurut British National Formulary for Children (BNFc) adalah sebagai berikut :

Umur	Dosis Laktulosa
1 bulan – 1 tahun	2,5 mL sehari dua kali
1-5 tahun	2,5 – 10 mL sehari dua kali
5-18 tahun	5 – 20 mL sehari dua kali

Laktulosa pada Ensefalopati Hepatik

Ensefalopati hepatik adalah suatu gangguan neuropsikiatrik yang berhubungan dengan penurunan fungsi hati akibat berbagai penyebab, baik pada kondisi gagal hati akut maupun kronis. Manifestasi klinisnya berkisar dari gangguan kesadaran hingga koma. Secara patofisiologi, gangguan ini disebabkan oleh akumulasi zat-zat beracun seperti amonia yang berasal dari usus dan memasuki sistem saraf pusat melalui darah.

Dalam keadaan normal, hati dapat mengekstrak dan memecahkan amonia (NH3) menjadi urea (NH₂)₂CO. Namun pada gagal hati, fungsi ini terganggu sehingga amonia dapat masuk sirkulasi darah dan otak. Selain itu, faktor pemicu lain seperti hemoragi GI, alkalosis metabolik, hipokalsemia, hiponatremia, atau dehidrasi. Kelebihan protein makanan yang dapat meningkatkan kadar amonia darah juga menjadi salah satu faktornya.

Amonia dilepaskan dari beberapa jaringan (ginjal, otot), tetapi tingkat kadarnya yang paling tinggi ditemukan pada vena portal. Amonia portal berasal dari aktivitas urease bakteri usus besar dan deamidasi glutamin di usus halus, dan merupakan substrat utama untuk sintesis urea dan glutamin di hati.

Setelah masuk ke otak, amonia akan menimbulkan gangguan transmisi saraf melalui berbagai mekanisme seperti aktivasi reseptor benzodiazepin perifer dan gangguan sistem neurotransmisi glutaminergik, GABAergik, serotonin, atau katekolamin. Produk fermentasi usus lain seperti benzoat, fenol, dan merkaptan yang terserap ke darah juga dapat memengaruhi fungsi saraf.

Mekanisme Kerja Obat

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, laktulosa tidak tercerna di usus halus akibat tidak ada enzim di usus halus yang dapat menghidrolisis ikatan glikosidik laktulosa, sehingga Laktulosa akan langsung masuk ke usus besar.

Di usus besar, laktulosa akan diresapi bakteri kolon dan difermentasi menjadi produk lain yaitu asam laktat dan asam asetat. Reaksi ini menyebabkan terjadinya asidifikasi. Dalam kondisi asam akibat fermentasi laktulosa, amonia akan terionisasi menjadi NH4+.

Ion NH4+ kemudian akan terikat dan terserap ke dalam bakteri usus besar melalui proses asimilasi. Dengan demikian kadar amonia bebas di darah portal akan berkurang. Secara klinis, hal ini menyebabkan penurunan kadar amonia darah perifer dan cadangan urea tubuh.

Dosis

Untuk ensefalopati akut, laktulosa diberikan secara oral atau melalui sonde nasogastrik dengan dosis 45 ml. Dilanjutkan dengan pemberian setiap jam hingga terjadi evakuasi. Setelah itu, dosis disesuaikan dengan tujuan 2-3 buang air besar lunak setiap hari (biasanya 15-45 ml setiap 8-12 jam).

Untuk ensefalopati kronis, pemberian oral laktulosa tidak memerlukan adminitrasi jamanan awal seperti pada kasus akut.

Lactulosa Dosis Rendah sebagai Prebiotik

Prebiotik adalah zat yang tidak dapat dicerna oleh enzim pencernaan manusia di usus halus, namun dapat difermentasi oleh bakteri probiotik yang bermanfaat di usus besar.

Pada penelitian yang dilakukan Karakan et al, didapatkan bukti pra-klinis dan klinis yang menunjukkan bahwa laktulos dosis rendah memiliki sifat prebiotik dan berdampak positif terhadap mikrobioma usus serta penyerapan mineral secara aman. Hal ini mendukung potensi aplikasinya untuk memelihara kesehatan pencernaan dan tulang.

Penjelasan singkatnya adalah sebagai berikut :

• Mengstimulasi pertumbuhan bakteri usus yang bermanfaat (misalnya Bifidobacterium dan spesies Lactobacillus)
• Menghambat pertumbuhan bakteri patogen (misalnya beberapa jenis clostridia)
• Meningkatkan produksi metabolit yang bermanfaat (misalnya asam lemak rantai pendek atau SCFA
• Meningkatkan penyerapan mineral, seperti yang ditunjukkan dalam studi penyerapan kalsium dan magnesium.
• Memiliki toleransi keselamatan/keamanan yang baik secara umum

Mekanisme Kerja Obat

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, Laktulosa tidak dapat dicerna dan diserap oleh enzim pencernaan di usus halus kemudian akan mencapai usus besar secara utuh. Kemudian terjadi fermentasi secara selektif oleh bakteri probiotik tertentu seperti bifidobakteri dan laktobasilus.

Hasil fermentasi laktulosa oleh bakteri probiotik adalah asam-asam lemak seperti asetat, propionat, dan butirat yang dikenal sebagai SCFA (short chain fatty acid). Laktulosa sebagai sumber karbon mendukung pertumbuhan dan aktivitas bakteri probiotik penghasil SCFA.

SCFA yang dihasilkan bermanfaat bagi kesehatan usus dan sel epithelium usus besar. Asetat, propionat, dan butirat merupakan SCFA utama yang ditemukan di usus. Asetat merupakan SCFA utama yang dihasilkan dari fermentasi laktulosa.

Selain sebagai sumber energi untuk kolonosit, SCFA memiliki peran penting bagi kesehatan inang, termasuk mengatur sel-sel sistem kekebalan tubuh, metabolisme energi, dan fungsi mukosa usus.

Selain itu, pH usus akan menjadi lebih asam karena fermentasi, mendukung pertumbuhan bakteri probiotik. Pertumbuhan bakteri probiotik yang distimulasi laktulosa berkompetisi dengan bakteri patogen, sehingga menghambat pertumbuhan bakteri patogen.

Penurunan pH dapat membantu memelihara homeostasis usus dan mencegah infeksi. Lingkungan asam juga meningkatkan kelarutan mineral seperti kalsium (Ca) dan magnesium (Mg).

Dosis

Berikut merupakan gambar perbandingan dosis laktulosa sebagai laksatif, untuk ensefalopati hepatik, dan prebiotik.

Laktulos dengan dosis 5-10 g/hari (~15 mL/hari) telah menunjukkan efek prebiotik, yang dapat menciptakan suasana usus yang sehat dan meningkatan penyerapan mineral.

Efek Samping Obat dan Kontraindikasi

Laktulosa tergolong obat yang minim risiko efek samping, namun perlu diwaspadai beberapa tanda setelah mengonsumsi obat tersebut. Penggunaan  jangka lama dapat menyebabkan risiko munculnya rasa tidak nyaman pada perut dan lambung, diare, kram lambung, dan rasa haus.

Penggunaan laktulosa perlu dihindari pada beberapa pasien, seperti berikut:

1. Pasien galaktosemia : Laktulosa mengandung galaktosa sehingga dikontraindikasikan untuk pasien yang membutuhkan diet bebas galaktosa.
2. Penderita diabetes: Walaupun hanya sedikit laktulosa yang diserap secara sistemik, pasien diabetes harus mengonsumsinya dengan hati-hati karena bisa menyebabkan hiperglikemia.
3. Populasi lanjut usia (Lansia) : Beberapa penelitian menyebutkan lactulose menimbulkan mual sebagai efek samping lebih banyak pada populasi lansia. Sorbitol lebih aman untuk digunakan pada kelompok ini.
4. Kehamilan: Kehamilan dapat menimbulkan tekanan pada fisiologi hemodinamik. Secara teori, penggunaan laktulosa jangka panjang lewat efek osmotiknya dapat menyebabkan gangguan keseimbangan elektrolit.
5. Hipersensitivitas terhadap laktulosa atau komponennya.

Demikian ulasan tentang khasiat laktulosa yang berbeda-beda tergantung dosis dan kondisi klinis pasien. Sebagai apoteker, sudah sewajibnya menggali informasi tentang kondisi pasien sebelum menjelaskan khasiat obat. Semoga bermanfaat.

Mind Map

Daftar Pustaka

• Blei, A.T., Córdoba, J. and Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology, 2001. Hepatic encephalopathy. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 96(7), pp.1968-1976.
• Cho YS, Lee YJ, Shin JE, Jung HK, Park SY, Kang SJ, Song KH, Kim JW, Lim HC, Park HS, Kim SJ, Cha RR, Bang KB, Bang CS, Yim SK, Ryoo SB, Kye BH, Ji WB, Choi M, Sung IK, Choi SC; Korean Society of Neurogastroenterology and Motility. 2022 Seoul Consensus on Clinical Practice Guidelines for Functional Constipation. J Neurogastroenterol Motil. 2023 Jul 30;29(3):271-305. doi: 10.5056/jnm23066. PMID: 37417257; PMCID: PMC10334201.
• Diaz, S., Bittar, K., Hashmi, M. F., & Mendez, M. D. (2024). Constipation. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved November 12, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513291/
• Karakan, T., Tuohy, K.M. and Janssen-van Solingen, G., 2021. Low-dose lactulose as a prebiotic for improved gut health and enhanced mineral absorption. Frontiers in Nutrition, 8, p.672925.
• Mukherjee S, John S. Lactulose. [Updated 2022 Jul 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536930/
• NHS England. “National clinical constipation pathway for primary care for children” (n.d.). Retrieved March 7, 2023, from https://www.england.nhs.uk/long-read/national-clinical-constipation-pathway-for-primary-care-for-children/.
• Vidal-Cevallos, P., Chávez-Tapia, N.C. and Uribe, M., 2022. Current approaches to hepatic encephalopathy. Annals of Hepatology, 27(6), p.100757.